中国产业竞争情报网


新技术在黏膜(含皮肤)给药系统中的应用

中国产业竞争情报网  2012-11-01  浏览:


  黏膜给药是指药物与生物黏膜表面紧密接触,通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式。其作用部位包括各种腔道黏液层、上皮细胞表面和皮肤表层,既可用于眼部、鼻黏膜、口腔、胃肠道、子宫及阴道等特定部位,也可用于全身治疗。黏膜给药具有作用时间快、生物利用度高、可避免肝脏首过效应、血药浓度平稳、作用时间长等特点,也具有靶向功能,能在局部范围定位,增加局药浓度,使药物作用更集中,不仅避免口服药物在病变部位难以达到有效浓度的弊病,还能阻止药物因释放于整个系统而毒害其他组织。


  以下介绍几种新技术(主要是药剂学的方法)在黏膜给药系统中的应用:


  1 微球


  药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面。研究表明,微球具有生物黏附性和溶胀能力,能延长清除半衰期,能抵抗酶解作用,使基底细胞脱水,细胞间隙扩大,细胞旁通透性增强。常用的微球材料是一些白蛋白、明胶、淀粉和壳聚糖等具有生物黏附性的物质,可以延缓药物释放、延长微球与黏膜接触时间,从而达到缓慢释药,缓慢吸收的目的。


  2 智能化凝胶


  以智能化凝胶为载体,设计药物制成供黏膜给药发挥局部治疗作用或经黏膜吸收进入体循环发挥全身治疗作用的新型给药系统,在新药研发进程中已显示出广阔的应用前景。


  在智能化凝胶中,原位凝胶具有独特的性质,尤其适用于黏膜部位给药。原位凝胶亦称在位凝胶,指能以溶液状态给药后,在用药部位对环境刺激响应,立即发生相转变,形成非化学交联的半固体制剂。它在黏膜组织形成半固体凝胶状态,与黏膜组织亲和力强,滞留时间长,具有良好的生物黏附性和控制药物释放能力,而且使用方便舒适,没有异物刺激不适感,不易泄露,更易被患者接受,临床用药顺应性好。目前应用研究最多的是温度敏感型、pH敏感型及离子敏感型原位凝胶控释给药系统。


  3 脂质体


  3.1普通脂质体


  脂质体作为一种定向药物载体,属于靶向给药系统。它具有生物膜的特性和功能,进入人体后药物主要在肝、脾、肺等组织器官中蓄积。脂质体的磷脂双分子层对药物能实现控缓释放的作用,能平稳血药浓度,同时保护药物在吸收和转运过程中不被酶分解,有效避免和减少药物对黏膜产生刺激性和毒性,从而增加药物疗效。


  脂质体作为经皮给药的载体具有显著的促渗效果,尤其是对多肽和蛋白质类大分子药物。但是蛋白质、多肽类等水溶性药物的包封率较低,在制备过程中与有机溶剂接触也易造成这些药物的变性,因此将脂质体用于多肽和蛋白质类给药时要特别注意这种情况。


  3.2纳米脂质体


  将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中,纳米尺度的微粒具有更大的比表面积,粒子的胶体稳定性也显著提高,在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长,在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除,有效延长药物释放的时间,并保持有效的血药浓度。脂质体包覆药物达到纳米级后,更容易被组织及细胞吸收,不仅能达到组织或器官的靶向给药,还能提高药物的生物利用度。


  3.3非离子表面活性剂囊泡


  非离子表面活性剂囊泡是由非离子形式的两亲性物质和胆固醇在亲水介质中自组装形成的具有闭合双分子层膜结构的封闭结构。它具有减小皮肤表面张力的性质,能在一定程度上对经皮药物起促渗作用,同时提高药物的生物利用度,增加药物在角质层、上皮组织的停留时间,延长药物的作用时间。


  3.4柔性纳米脂质体(商品名为传递体)


  柔性纳米脂质体是将曲率半径大的单链表面活性剂加入到制备脂质体的类脂材料中制成的。由于表面活性剂可增强脂质双分子层的流动性和变形性,因此柔性纳米脂质体可穿过比其自身小数倍的皮肤孔道,使一些难以透皮的大分子药物成功地进入皮肤甚至进入体循环。


  尽管柔性纳米脂质体可有效促进药物的经皮透过,但也存在一定的局限性:1.柔性纳米脂质体应用时皮肤表面不能被覆盖,否则将会降低水化梯度,减弱柔性纳米脂质体经皮通透的效果。


  2.柔性脂质体失水或透皮时,囊泡可能破损而丧失变形,堵塞皮肤孔道。另外,有文献报道柔性纳米脂质体只能改善药物在皮肤中的滞留情况,想要进一步透过皮肤进入体循环,药物则不得不从载体中释放出来,单独进入。


  3.5醇质体


  醇质体是由磷脂、乙醇和水构成的另一种新型柔性脂质体,系统中含有相对高浓度的乙醇(含量20%~50%)。由于乙醇取代了脂质双分子层头基附近的水分子,使醇质体的柔性和流动性增强。与普通脂质体相比,它粒径较小,结构稳定,可穿过角质层的屏障,甚至可穿透细胞膜进入细胞内释放药物,提高透皮速率及皮肤滞留药量,提高药物的局部作用,增加生物利用度。由于高浓度醇的增溶作用和多层膜结构的存在,醇质体可有效地包裹亲水性、亲脂性小分子药物及多肽蛋白类药物,最近还有生物免疫制剂的报道。近年来,许多新的技术和方法应用于醇质体的研究,不断扩展其应用范围,使得醇质体在生物和化学药品的透皮制剂及相关产品的研发方上具有更广阔的前景。


  4 微乳


  微乳由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂组成,特点是外观透明;热力学稳定(即便高速离心也无法破坏其结构);各向同性;黏度低;能自发形成,不需加热,工艺简单;适合蛋白多肽类给药;分散相液滴粒径小且均匀,使被包容的药物能高度分散,利于吸收,可大大提高药物体内生物利用度。其中,o/w型微乳可增加亲脂性药物溶解度,保护易水解的药物。w/o型微乳可延长水溶性药物释放的时间。而含有酯类的微乳可以同生物膜相互作用,导致生物膜的流动性改变,从而具有较强的促透能力。


  微乳对药物较高的渗透作用是由于其疏水区和亲水区对皮肤角质层的共同作用,其促渗作用机制主要有以下几点:1.微乳对药物有良好的溶解性,可增大微乳与皮肤间的浓度梯度。2.微乳界面张力较低,易润湿皮肤,改变角质层的结构。3.作用于毛囊以增大其开口,有利于药物的透过和吸收。


  以微乳为载体的透皮制剂目前只适用于低分子量药物。近年来,一些研究者提出了微乳凝胶的概念,即将微乳加到凝胶基质(如卡波姆940等)中形成凝胶。该系统与常规微乳相比,可能更适于作为水溶性药物的透皮给药。


  5 β-环糊精包合物


  由于β-环糊精具有表面活性,因此将药物制成β-环糊精包合物可以提高药物的溶解度、渗透性,从而促进药物的经皮吸收。


  6 纳米粒


  药物以纳米粒的形式给药后,可使药物具有靶向性和控释作用,改变药物在体内的动力学,从而提高药物的生物利用度,降低毒副作用。但是不可变形的聚合物纳米粒只能在皮肤表面粘附,在毛囊聚集并不能透过皮肤,只能减小局部皮肤的通透阻力并不能克服皮肤的通透屏障,因此很少应用于透皮制剂。为克服上述缺点,近年来研究较多的有固体脂质纳米粒(SLN)和纳米脂质载体(NLC)。它们既保留了传统脂质体的安全性,又具备与聚合物纳米粒相似的稳定性。尤其是NLC具有一定变形性和柔韧性,使其易于通过融合和穿透机制经皮通透,其纳米尺度效应使药物能与角质层紧密接触,极大增加药物与角质层的接触时间和面积,有利于药物的经皮吸收。


  然而脂质纳米粒也存在不足:目前多数方法得到的可以稳定存在的纳米粒的粒径均在100nm以上,不能透过角质层,只能通过皮肤的毛囊渗透,若想用于透皮给药等特殊给药系统尚显不足。如何发展新技术,在保持其稳定性的同时,继续减小粒径至一个新的水平,将可能成为今后新的研究目标。另外,脂质纳米粒促进药物经皮通透的机制与皮肤脂质的相互作用及其对药物在皮肤各层分布的影响及安全性还需进行持续深入的研究。


  可见以上几项新技术具有提高药物的化学稳定性、促进药物经皮吸收、控制药物释放以及靶向给药等优点,在黏膜给药方面具有广阔的应用前景。


  如果将它们与促进药物经皮吸收的其它技术,如离子导入技术、微针技术等相结合可能会更有利于药物的经皮吸收。但是这些新技术的具体机制以及其在黏膜给药系统应用中的安全性、有效性仍不十分清楚,尚待进一步研究。

 

中国产业竞争情报网相关研究成果《医药项目可行性研究报告





  北京华经纵横咨询有限公司拥有专业的细分市场研究团队和丰富的研究经验。我们以最新的准确可靠的数据为依据, 常年为政府部门,全球500强企业提供下列细分市场研究咨询服务:
  1. 行业分析:研究行业发展关键因素、规模和发展趋势、发展环境
  2. 产业链分析:从上下游产业链的角度看行业机会
  3. 产品分析:研究产品产销情况、销售模式、进出口状况、市场需求
  4. 企业分析:针对潜在企业的研究、发现潜在的投资机会
  5. 市场分析:行业市场分析、预测市场前景和投资机会
  6. 竞争分析:行业竞争格局及企业竞争分析
  7. 盈利能力分析:行业和潜在重点企业的盈利能力分析